Hendrar Prihadi mengawali karier politiknya sebagai anggota DPRD Jawa Tengah fraksi PDI Perjuangan pada tahun 2009. Namun di tahun 2010 dirinya mengundurkan diri dari kursi anggota DPRD Jateng, setelah mendapatkan rekomendasi untuk maju sebagai calon Wakil Wali kota Semarang dari PDI Perjuangan.

Pada tahun 2010 dirinya terpilih sebagai Wakil Wali Kota Semarang dengan perolehan suara 34,28%. Tiga tahun berselang, Hendrar Prihadi justru ditunjuk menggantikan Wali Kota Semarang sebelumnya, yang kemudian dirinya juga mendapatkan rekomendasi untuk maju sebagai calon Wali Kota Semarang pada tahun 2015.

Di tahun 2016, Hendrar Prihadi dilantik sebagai Wali Kota Semarang, setelah dipilih oleh 46,46% pemilih dalam kontestasi Pemilihan Wali Kota Semarang 2015. Hendrar Prihadi kemudian kembali maju sebagai calon petahana pada Pemilihan Wali Kota Semarang 2020, dan memenangkannya dengan raihan suara sebesar 91,57%.

Pada tanggal 10 Oktober 2022 dirinya kemudian ditarik untuk bertugas di pemerintah pusat menjadi pejabat setingkat menteri, sebagai Kepala Lembaga Kebijakan Pengadaan Barang / Jasa Pemerintah Republik Indonesia.

Pelantikannya di Istana Negara dilakukan langsung oleh Presiden Jokowi dan disaksikan langsung oleh Ketua Umum PDI Perjuangan, Megawati Soekarnoputri.